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早在神经退化开始之前,与阿尔茨海默氏症相关的Tau蛋白就能破坏大脑中的血液流动

异常形式的大脑细胞叫做τ的蛋白质,长期以来一直与老年痴呆症和其他神经退行性疾病,可能导致神经退行性变的比以前早理解,通过干扰正常的血流动力学在大脑中,表明科学家威尔康奈尔医学院的一项研究。亚博AG真人娱乐这一结果为通过恢复正常血流来预防早期神经退行性变的研究工作铺平了道路。

发表8月10日在《自然神经科学》杂志上发表的一项研究表明,在携带tau蛋白突变的小鼠体内,当细胞更活跃时,tau蛋白会破坏脑细胞诱导更多血管血流的正常能力。

这种正常大脑血流动力学的缺陷即使在年轻的tau突变小鼠中也很明显,远在它们表现出神经退化迹象之前。

虽然科学家们已经知道在一些神经退行性疾病中,tau蛋白在受影响的大脑区域内形成异常聚集,但他们从未完全理解tau蛋白是如何驱动这些疾病的。这项新发现增加了tau蛋白的可能性,至少在一定程度上是通过阻止活跃的神经元获得它们所需的氧气和营养。

“神经退行性疾病的研究倾向于关注tau蛋白和其他蛋白质对神经元的直接影响,但我们的发现表明,我们应该扩大我们的研究,以检查这些蛋白质对大脑功能的其他方面的影响,”资深作者说博士Costantino Iadecola安妮·帕里什·蒂策尔是神经学和神经科学教授,也是美国神经病学研究中心主任费尔家庭大脑和精神研究所在威尔亚博AG真人娱乐康奈尔医学院。

在美国,大约有600万人患有阿尔茨海默氏症,还有成千上万的人患有不太为人所知的tau神经退行性疾病,如额颞叶痴呆和进行性核上麻痹。这些疾病都被认为是“陶陶病”,因为它们的特点是在受影响的大脑区域聚集大量的tau蛋白,通常被称为tau缠结。然而,迄今为止,没有人最终证明tau蛋白是如何导致神经退行性变的,在临床试验中,没有任何抗tau蛋白疗法能帮助患有tau蛋白病的患者。

在这项新研究中,亚德科拉博士和同事们对经过基因工程改造的小鼠进行了研究,这些小鼠的tau蛋白具有突变的、与陶革病相关的形式。这类小鼠会产生tau蛋白缠结和神经退化,通常被用作研究阿尔茨海默氏症和其他tau蛋白病的动物模型。

研究人员发现,即使在仅仅两到三个月大的时候,tau蛋白突变小鼠的一个基本过程——确保血液正常流向皮质中需要能量的神经元——就明显减少了——远早于tau蛋白缠结或神经退行性变的发展。这一过程被称为神经血管耦合,通常会导致供应神经元的局部血管随着神经元活动的增加而扩张并增加血流。

科学家们在老鼠身上发现的证据表明,在使用神经递质谷氨酸进行信号传递的神经元中,tau蛋白与一个与谷氨酸受体相连的大型蛋白质复合物结合。tau蛋白的这种结合中断了谷氨酸信号活性和一氧化氮(一种导致血管扩张的分子)产生之间的正常连接。

停止tau的产生可以恢复正常的神经血管耦合。研究人员甚至在神经元中充满tau蛋白缠结的老年老鼠身上也观察到了这种修复作用。因此,神经血管耦合的破坏似乎是由tau蛋白的一种形式引起的,而不是缠结。

“缠结看起来更像是标记疾病过程的‘墓碑’,而不是神经退化的主动驱动因素,”第一作者说博士Laibaik公园他是威尔·康奈尔医学院神经科学研究的副教授。亚博AG真人娱乐

结果表明,在阿尔茨海默病和其他陶陶病中,tau蛋白的突变或其他事件将tau蛋白从其在神经元中的通常位置移位,可能会使某些非缠结形式的蛋白质破坏正常的神经血管耦合。

虽然这还有待证实,但可以想象的是,这种对正常大脑血流动力学的微妙破坏可能导致tauopathies中观察到的神经元变性。

亚德科拉医生和朴医生Karin Hochrainer博士费尔家族大脑与心智研究所神经科学助理教授和其他同事现在计划进行实验,看看恢复神经血管耦合是否能防止神经退行性变。他们还在研究tau蛋白如何中断一氧化氮生产的分子细节。

Iadecola博士说:“我认为我们正在进入一个新时代,在这个时代,我们将更好地了解tau等神经退行相关蛋白在这些疾病中的作用。”

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